糖尿病患者体内过量的铜会阻碍生成新血管的能力

2024-08-05 08:50来源:本站

  

  

  我们担心小偷会从我们的空调或电线上偷走这种金属,但在我们体内过多的铜会导致更大的损失。

  科学家们有证据表明,在糖尿病患者中,铜可以堆积在我们的细胞内,严重破坏我们制造新血管的能力,即血管生成。即使这种疾病使现有的血管壁变得更不灵活,更容易渗漏,更容易积聚斑块沉积和疤痕,阻碍良好的血液流动,这种能力受损也会发生。

  血管生成受损会导致心脏病发作、神经死亡、肢体丧失和伤口愈合不良等一系列问题。

  奥古斯塔大学(Augusta University)乔治亚医学院血管生物学中心(Medical College of Georgia)的血管生物学家和心脏病学家富井透(Tohru Fukai)博士说,问题是这种疾病改变了健康的铜平衡,而铜平衡通常是促进新血管形成的因素。

  Fukai说,针对ATP7A(一种铜转运体,通常有助于确保我们体内多种功能的健康铜水平)的治疗,可能有一天会帮助糖尿病患者恢复生成健康新血管的天生能力。

  MCG血管生物学家Masuko Ushio-Fukai博士说:“通常情况下,铜是血管生成所必需的。”“但在糖尿病等炎症性疾病中,细胞内的铜含量会过高。在铜过剩的状态下,会发生什么?”

  根据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的数据,近10%的美国成年人患有糖尿病。Fukai和Ushio-Fukai是美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)新拨款270万美元的共同研究人员,这笔资金使他们能够进一步剖析这些人可能经历的不健康的铜过量。

  转化医学Barbara a . Schnuck主席Fukai说,我们的身体有一个系统来避免积累过多的这种必需的微量营养素。

  他说,该系统的核心是ATP7A,一种普遍存在的天然铜转运体,其主要工作是调节细胞内铜水平。当我们从坚果和全谷物等食物中摄入铜后,ATP7A会从小肠中获取铜,并将其运送到需要铜的许多身体组织中。

  正常情况下,ATP7A和铜都驻留在称为高尔基体的细胞部分。但是当过多的铜因为某种原因开始积聚时,ATP7A会将其从高尔基体运送到细胞膜上进行清除,Ushio-Fukai说。在糖尿病中,他们发现这种平衡被打破了。

  我们血管的内皮细胞使用大量的铜,但在糖尿病患者中,通常高水平的ATP7A反而很低,而铜水平却很高,Ushio-Fukai说。“我们想知道原因。”

  他们已经在动物模型和人类2型糖尿病患者的内皮细胞中记录了这种不平衡。

  虽然这对夫妇正在研究更多的原因,但他们的理论是,ATP7A及其与铜的关系对于健康的血管修复功能(如血管生成和保护内皮细胞屏障的完整性)是不可或缺的。

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  他们已经证明,低水平的ATP7A是血管生成功能失调的主要原因,因为当他们给糖尿病小鼠和铜转运能力基因改变的小鼠提供这种转运蛋白时,自然能力得到了恢复,Fukai说。

  现在,他们通过展示IQGAP1——一种参与信号传递并将细胞内容物保持在正确位置(如细胞核或细胞膜)的支架蛋白——促进血管内皮生长因子(VEGF)的信号传递,从而将更多的片段整合在一起。VEGF对于血管的形成至关重要,IQGAP1与它的关键受体VEGF受体2结合。

  虽然已知VEGF受体2信号在糖尿病中受损,但他们发现ATP7A水平的降低似乎是导致受体降解的原因,Fukai说。他们现在正在观察稳定正常水平的铜对血管生成和内皮细胞屏障功能的影响,这两种细胞分别取自糖尿病小鼠和2型糖尿病患者的微小血管系统。

  他们也在进一步了解低ATP7A水平如何损害VEGF信号,并最终损害内皮细胞的完整性。这包括观察诸如ATP7A与IQGAP1的结合(它们已经与VEGF相连)是否使过程正常工作,并避免VEGF受体的降解等关系。

  他们还在进一步探索ATP7A在各种动物模型中的治疗潜力,包括面对肢体缺血的1型和2型糖尿病模型,这是患者常见的问题。

  铜存在于多种食物中,如坚果、罂粟和葵花籽、鹰嘴豆、肝脏等器官肉、牡蛎和麦麸谷物。铜补充剂已经被用于促进伤口愈合、骨关节炎和骨质疏松症,以及罕见的缺铜症。缺铜会导致贫血,因为铜对铁的吸收至关重要。铜含量异常还与脑退化、出血过多、皮肤脆弱和白发有关。“这有点像模仿衰老的过程,”Fukai说。

  目前还没有任何已知的药物可以提高ATP7A水平,因此Fukai和Ushio-Fukai的许多研究成果包括寻找在人类身上实现这一目标的方法。

  根据美国疾病控制与预防中心的数据,超过1亿美国成年人患有糖尿病或前驱糖尿病,糖尿病是美国第七大死因。健康并发症包括过早死亡、心脏病、中风、肾衰竭和截肢脚趾、脚或腿。

  科学家们说,大多数新血管的生长是对损伤或缺血的反应。怀孕期间,母亲的身体产生了一个血管网络,为胎儿提供营养和氧气,并消除胎儿的废物,这是先天血管生成功能在糖尿病中出错的另一个例子。

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