通过将脑细胞表面的一个分子过冷到零下180摄氏度——几乎是南极洲最冷的地方的两倍——约翰霍普金斯医学院的科学家们说，他们已经确定了一种广泛使用的癫痫药物是如何抑制脑细胞的兴奋性，帮助控制(尽管不能治愈)癫痫发作的。

　　这项研究发表在6月4日的《自然结构与分子生物学》杂志上，确定了癫痫药物perampanel的活性与AMPA受体(一种脑细胞表面分子)的运动之间的关键联系。研究人员表示，这些发现最终可能有助于设计针对这种受体的新药，以治疗其他神经系统疾病，如阿尔茨海默病、精神分裂症、学习障碍、被称为胶质母细胞瘤的脑癌和慢性疼痛。

　　AMPA受体对大脑中最丰富的神经递质之一——谷氨酸起着至关重要的作用，谷氨酸通过与细胞表面的一种蛋白质(AMPA)连接来激活脑细胞(神经元)，在这种连接中，AMPA受体吞噬谷氨酸。

　　多达四个谷氨酸分子可以与单个AMPA受体结合。这种连接使大量离子(带正电的粒子)进入神经元并激活它。

　　“AMPA受体和谷氨酸对生活的大多数方面都是必需的，包括学习、记忆和编码经验的过程，”约翰霍普金斯大学医学院生物物理学和生物物理化学助理教授爱德华·托米博士说。“大多数神经系统疾病在某种程度上可以追溯到AMPA受体和谷氨酸。”

　　研究AMPA受体40年的神经科学家Richard Huganir博士与Twomey进行了合作，以更好地了解受体的结构和谷氨酸结合过程。

　　已知AMPA受体的过度激活(兴奋)可引起癫痫。研究人员说，以AMPA受体为靶点的Perampanel是美国食品和药物管理局批准的唯一一种以AMPA受体为靶点的药物，但许多制药公司也在研究类似的化合物。

　　“这种药物最初是在20世纪80年代发现的，它的确切机制长期以来一直是一个谜，”Twomey说。

　　“我们知道这种药物不会阻塞或卡在受体的离子通道中，”彭博社神经科学、心理和脑科学杰出教授、所罗门·h·斯奈德神经科学系主任胡甘尼尔说。其他科学家已经发现了perampanel在离子通道周围的口袋中与AMPA受体结合的地方，但没有发现这种连接破坏离子流动的方式。

　　为了研究这一机制，研究人员求助于低温电子显微镜(cryoEM)，在过去的二十年里，低温电子显微镜已经发展成为一种强大的工具，可以研究比人类头发宽度小一百万倍的结构。

　　约翰霍普金斯大学的博士后W. Dylan Hale博士，在Twomey和Huganir实验室工作，在约翰霍普金斯大学的贝克曼低温研究中心进行了大部分的实验和分析，在那里他们对生物分子进行了超级冷却，并在不同的时间点拍摄了图像。

　　在这项研究中，研究人员分析了来自小鼠和大鼠模型的脑细胞中AMPA受体的数百万张图像，以及它们与最初发现的perampanel药物GYKI-52466的相互作用。“这些相互作用发生在一个非常小的尺度上，大约1到2埃，”托米说。一埃是一米的十亿分之一。

　　他们观察了GYKI-52466药物与谷氨酸和不含谷氨酸的结合情况。他们还对离子流进行了电记录，并对小鼠进行了生理学研究，以补充冷冻电镜图像。

　　科学家们使用人工智能和机器学习工具对冷冻电镜图像进行平均并组合成受体的3D重建。

　　当谷氨酸在四个位置中的一个位置与AMPA受体结合时，受体的一条链会下降并打开离子通道，从而使离子流动，类似于拉链如何从淋浴头中释放水。

　　研究人员发现，在GYKI-52466药物阻断离子流动的能力中，四个谷氨酸结合位点中的两个是最重要的。

　　Twomey说:“这种药物与AMPA受体结合，并通过阻断谷氨酸拉动打开离子通道的链的能力来阻止离子通道的打开。”“它似乎使谷氨酸结合区域彼此分离，并使受体进入脱敏状态。”

　　Huganir还计划与Twomey合作，使用冷冻电子显微镜来研究AMPA受体发生突变时会发生什么。

　　“我们想知道受体的结构出了什么问题，导致其功能失效，”Huganir说。“从理论上讲，我们可以开发药物，使受体更活跃，以治疗受体结构改变的情况。”

　　除了Hale, Twomey和Huganir，对这项工作做出贡献的研究人员还有约翰霍普金斯大学的Alejandra Monta?o Romero和Albert Lau，以及休斯顿德克萨斯大学健康科学中心的Cuauhtemoc Gonzalez和Vasanthi Jayaraman。

　　本研究的资金支持由Searle学者计划，Diana Helis Henry医学研究基金会和美国国立卫生研究院提供(R37 NS036715, R01 GM094495, R35 GM122528, F99NS130928, K99 MH132811)。

　　观看这个AMPA受体结构的视频。

　　DOI: 10.1038 / s41594 - 024 - 01328 - 0