通过多年的基因编辑系统工程，研究人员已经开发出一套工具，可以修改活细胞中的基因组，类似于“基因组手术”。这些工具，包括ones英航基于一种被称为CRISPR/Cas9的自然系统，为解决未满足的临床需求提供了巨大的潜力，最近FDA批准了首个CRISPR/Cas9-based疗法。一种被称为“起始编辑”的相对较新的方法可以例外地进行基因编辑高精度和高通用性，但有一个关键的权衡:可变和经常低效率的编辑安装。换句话说，虽然初始编辑可以高精度地进行，并且几乎没有不必要的副产品，但这种方法也经常无法合理地进行这些编辑纳夫莱频率。在杂志上发表的一篇论文中自然2024年4月18日，普林斯顿大学的科学家闫俊和布里特·亚当森，以及几位同事，描述了一种更高效的主编辑器。

　　引体编辑系统至少由两个组成部分组成:CRISPR/Cas9蛋白质元件的修饰版本和称为pegRNA的核糖核酸(RNA)分子。这些成分在几个协调的步骤中一起工作:首先，pegRNA结合蛋白质并将产生的复合物引导到基因组中所需的位置。在那里，蛋白质切割DNA，并使用编码在pegRNA上的模板序列，“反向转录”编辑到附近的基因组中。通过这种方式，初始编辑将精确的序列“写入”目标DNA。

　　在他们的研究开始时，Adamson和Yan, Adamson研究小组和分子生物系的研究生，认为未知的细胞过程可能有助于或阻碍主要编辑。为了确定这些过程，Yan提出了一个概念上简单的计划:首先，他将设计一个细胞系，当安装某些主要编辑时，它会发出绿色荧光。然后，他将系统地阻断这些细胞中正常表达的蛋白质的表达，并测量编辑诱导的荧光，以确定哪些蛋白质会影响引物编辑。通过执行这一计划，该团队确定了36个启动编辑的细胞决定因素，其中只有一个-小rna结合蛋白La-促进编辑。

　　“虽然促进启动编辑显然不是La蛋白的正常功能，但我们的实验表明，它可以有力地促进这一过程，”Yan说。

　　在细胞内，已知La可以结合通常在新生小RNA分子末端发现的特定序列，并保护这些RNA免受降解。普林斯顿大学的研究小组立即认识到，Yan在第一次实验中部署的pegRNA可能包含这些精确的序列，称为多尿苷束，因为它们是细胞中pegRNA表达的典型但经常被忽视的副产品。随后的实验表明，这些pegrna无意中利用La的末端结合活性来保护和促进引体编辑。

　　受他们的研究结果的启发，研究小组提出了一个问题:将结合多尿嘧啶束的La部分与标准的引物编辑蛋白融合是否可以提高引物编辑效率。他们兴奋地发现，由此产生的蛋白质，他们称之为PE7，在各种条件下都大大提高了预期的初始编辑效率，并且在使用一些初始编辑系统时，使不需要的副产物的频率非常低。他们的结果很快引起了对在人类原代细胞中使用初始编辑技术感兴趣的同事的注意，包括波士顿儿童医院和哈佛医学院的丹尼尔·鲍尔(Daniel Bauer)和加州大学旧金山分校的亚历山大·马森(Alexander Marson)。与来自这些实验室的科学家一起，研究小组继续证明，PE7还可以提高治疗相关细胞类型的初始编辑效率，为未来的临床应用提供了更大的希望。

　　鲍尔指出:“这项工作是一个很好的例子，说明深入探索细胞的内部运作可以带来意想不到的见解，这可能会在短期内对生物医学产生影响。”