加州大学旧金山分校的科学家们发现了一种控制免疫系统“自然杀手”(NK)细胞的新方法，这一发现对新型细胞疗法和组织植入物可以逃避免疫排斥具有重要意义。这一发现还可用于提高癌症免疫疗法检测和摧毁潜伏肿瘤的能力。

该研究于2021年1月8日发表在《实验医学杂志》上，主要作者Tobias Deuse医学博士，Julien I.E. Hoffman医学博士，UCSF外科心脏外科特约主席说，该研究解决了再生医学领域的一个重大挑战。

Deuse是成人心胸外科微创心脏外科的临时主席和主任，他说:“作为一名心脏外科医生，我希望能够通过植入健康的心脏细胞来修复心脏病，从而让自己失业。”我们希望有一天能够在糖尿病患者体内植入产生胰岛素的细胞，或者给癌症患者注射经过改造的免疫细胞，以寻找并摧毁肿瘤。主要的障碍是如何在避免免疫系统立即排斥的情况下做到这一点。”

Deuse和Sonja Schrepfer(医学博士、博士，也是外科移植和干细胞免疫生物学实验室的教授)研究干细胞的免疫生物学。他们是一个不断发展的科学分支领域的世界领导者，致力于生产“低免疫”实验室培养的细胞和组织——能够逃避免疫系统的检测和排斥。实现这一目标的关键方法之一是设计细胞的分子密码，激活免疫细胞的“关闭开关”，即免疫检查点，这通常有助于防止免疫系统攻击人体自身的细胞，并调节免疫反应的强度，以避免过度的附带损害。

schrefer和Deuse最近在实验室中使用基因修饰工具来设计免疫系统不可见的低免疫干细胞。值得注意的是，除了避免身体的习得性或“适应性”免疫反应外，这些细胞还可以逃避身体针对潜在病原体的自动“先天”免疫反应。

为了实现这一目标，研究人员采用了癌细胞用来抑制先天免疫细胞的策略:他们改造了癌细胞，使其表达一种名为CD47的蛋白质，这种蛋白质通过激活这些细胞上发现的一种名为SIRPα的分子开关来关闭某些先天免疫细胞。他们的成功成为Sana Biotechnology, Inc .的创始技术的一部分，该公司是由Schrepfer共同创立的，他现在领导一个团队开发基于这些低免疫细胞的临床应用平台。

但研究人员留下了一个谜——这项技术比预期的要成功。特别是，该领域感到困惑的是，这种工程化的低免疫细胞能够巧妙地逃避NK细胞的检测，NK细胞是一种根本不应该表达SIRPα检查点的先天免疫细胞。

NK细胞是一种白细胞，作为免疫第一反应者，迅速检测并摧毁任何没有适当分子ID证明它们是“自我”的细胞——天然体细胞或至少是永久居民——它采取高度个性化的分子形式，称为MHC I类(MHC-I)。

当人为地敲除mhc - 1以防止移植排斥反应时，细胞变得容易受到NK细胞加速杀伤的影响，这是一种免疫排斥反应，该领域尚未有人成功地完全抑制。Deuse和Schrepfer 2019年发表在《自然生物技术》(Nature Biotechnology)上的数据表明，他们可能偶然发现了一个可以用于这一目的的开关。

为了探究他们的数据，Deuse和Schrepfer找到了NK细胞生物学的世界级专家Lewis Lanier博士。起初，拉尼尔确信一定是出了什么差错，因为几个研究小组已经在NK细胞中寻找SIRPα，但它并不存在。但施雷普夫对她的团队的数据很有信心。

“我终于明白了，”施雷普夫说。“大多数寻找NK细胞检查点的研究都是在实验室培养的永生化细胞系中进行的，但我们研究的是直接来自人类患者的原代细胞。我知道这一定是不同之处。”

进一步的研究表明NK细胞只有在被某些称为细胞因子的免疫信号分子激活后才开始表达SIRPα。因此，研究人员意识到，这种可诱导的免疫检查点仅在已经存在炎症的环境中起作用，并且可能具有调节NK细胞攻击没有适当MHC I类识别的细胞的强度的功能。

“NK细胞一直是该领域对开发通用细胞治疗产品日益增长的兴趣的主要障碍，这些产品可以“现成”移植而不会产生排斥反应，因此这些结果非常有希望，”微生物学和免疫学系主任兼J. Michael Bishop杰出教授Lanier说。

Deuse和Schrepfer与Lanier合作，全面记录了表达cd47的细胞如何通过SIRPα沉默NK细胞。虽然其他方法可以使一些NK细胞沉默，但这是第一次有人能够完全抑制它们。值得注意的是，研究小组发现NK细胞对CD47抑制的敏感性是高度物种特异性的，这与它区分“自我”和潜在危险的“他人”的功能是一致的。

为了证明这一原理，研究小组用恒河猴版本的CD47改造成人干细胞，然后将其植入恒河猴体内，在那里他们成功地激活了猴子NK细胞中的SIRPα，并避免了杀死移植的人类细胞。在未来，同样的过程可以反向进行，例如，在猪心脏细胞中表达人类CD47，以防止它们在移植到人类患者体内时激活NK细胞。

“目前针对癌症的CAR - T细胞疗法和新生形式的再生医学都依赖于能够从患者身上提取细胞，在实验室中对它们进行修饰，然后再将它们放回患者体内。这避免了外来细胞的排斥反应，但是非常费力和昂贵。”“我们建立低免疫细胞平台的目标是创造可用于治疗世界各地所有患者疾病的现成产品。”

这一发现也可能对癌症免疫治疗产生影响，作为一种促进现有疗法的方法，这些疗法试图克服癌症用来逃避免疫检测的免疫检查点。加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心帕克癌症免疫治疗研究所主任拉尼尔说:“许多肿瘤具有低水平的自我识别mhc - 1蛋白，一些肿瘤通过过度表达CD47来补偿，以阻止免疫细胞。”“这可能是针对CD47的抗体疗法的最佳点。”